Источники и пути образования оксида азота в организме — страница 6

  • Просмотров 3535
  • Скачиваний 23
  • Размер файла 499
    Кб

длительной продукцией NO этим ферментом [3]. Таким образом, нейрональная и эндотелиальная NOS неактивны при нормальном уровне Са2+ в клетке и начинают синтезировать NO в ответ на увеличение концентрации кальция в цитозоле, вызывающее связывание СаМ этими конститутивными ферментами. Длительное повышение уровня кальция приводит к постоянной продукции NO. Напротив, продукция индуцибельной формой NOS не зависит от уровня

внутриклеточного кальция и при нормальном его уровне лимитирована только количеством фермента и субстрата и наличием кофакторов [3]. Один из механизмов регуляции продукции NO – фосфорилирование молекулы NO-синтазы. Фосфорилирование конститутивных NOS цАМФ-зависмой протеинкиназой, протеинкиназой С, цГМФ-зависимой протеинкиназой, Са2+-кальмодулинзависимой протеинкиназой ведет к снижению активности этих ферментов. С другой

стороны, протеинфосфатаза-кальцийнейрин может дефосфорилировать NOS, вызывая тем самым повышение ее каталитической активности [3]. Кроме того, для NO-синтаз характерна регуляция по механизму отрицательной обратной связи. При этом к действию оксида азота, выступающего в качестве неконкурентного ингибитора, более чувствительны конститутивные изоформы, снижение активности, которых происходит за счет связывания NO с атомом железа

гемовой группы ферментов [11]. Ингибирующее действие NO на индуцибельную NOS, возможно, связано с ограничением димеризации молекулы фермента [3]. Считается, что NO может осуществлять ретроградную регуляцию не только путем взаимодействия с гемом фермента, но и через ингибирование транскрипции мРНК NO-синтазы (либо непосредственно, либо за счет угнетения активации фактора транскрипции NF-kB) [3] . Рис.4. Стимуляция и ингибиция

индуцибельной NO-синтазы [8]. Активация рецепторов гепатоцитов, клеток моноцитарно-макрофагальной системы и некоторых клеток крови цитокинами (Cyt) и липосахаридами (LPS), под влиянием которых происходит индукция индуцибельной синтазы окиси азота, синтезирующей NO из L-аргинина. Блокада (ХХ) i-NOS глюкокортикоидами или другими блокаторами ее активности. Образовавшийся NO диффундирует в межклеточное пространство [8],[9]. Таблица 2.

Синтетические и природные агенты, модулирующие активность NO-синтаз [1]. Типы модулятора Изоформа фермента Noc-I Noc-II Noc-III Активаторы/индукторы Ингибиторы Глутамат, N-метил-D-аспартат L-тиоцитруллин, 7-нитроиндазол, нитроаргинин Цис-платина, интерлейкин 1-β, интерферон-γ, липополисахарид, фактор некроза опухоли -α и –β, γ-излучение N-(3-(аминометил)-бензил)-ацетамидин, N6-(1-иминоэтил)-бензил)-ацетамидин; аминогуанидин, дексаметазон,